Immunopathologie de l'infection par le VIH

Immunopathologie de l'infection par le VIH

Immunopathologie de linfection par le VIH 1er Forum interassociatif sur la transmission sexuelle du VIH TRT-5 / ANRS 27 mars 2009 Dr. Amlie Guihot Dr. Guislaine Carcelain Laboratoire dimmunologie cellulaire et tissulaire Hpital Piti-Salptrire, Paris Plan I. Rappels danatomie et de biologie Les muqueuses Les cellules sanguines et les lymphocytes

Le systme lymphode Le virus VIH II. Premires tapes de linfection par le VIH Entre et transport du virus dans les cellules immunitaires Dpltion muqueuse et activation gnralise Rponses immunitaires anti-VIH et leurs limites III. Facteurs hte influenant la transmission ou la progression de linfection par le VIH Cas des exposs non infects Cas des asymptomatiques long terme Anatomie : muqueuses Minces couches de tissus qui

tapissent les cavits ouvertes vers le milieu extrieur Narines, paupires Appareil respiratoire Zones uro-gnitales (utrus, vagin, clitoris, gland, prpuce interne) Tube digestif (de la bouche l'anus) Ensemble = 400 m2 Les globules blancs sont les cellules de limmunit

- Polynuclaires neutrophiles - Polynuclaires basophiles - Polynuclaires osinophiles - Monocytes / Macrophages - Lymphocytes www.ensemble-avec-benoit.com 5 15 m Anatomie : systme lymphode ( GALT Ly > reste organisme ) daprs http://www.corpscite.be

Lymphocytes Lymphocyte T (ou cellule T pour Thymus) 2. 3. Molcules de surface des lymphocytes : - Marqueurs de diffrenciation - Marqueurs dactivation - Rcepteurs aux cytokines / chimiokines etc. daprs http://archimede.bibl.ulaval.ca

Le lymphocyte CD4 : chef dorchestre de la rponse immunitaire champignons Mono/Mph CD4 NK parasites Cytokines cancers PN

CD8 LB virus Anticorps bactries Guislaine Carcelain / Brigitte Autran Le virus VIH gp120 core P7 (nuclocapside)

P24 (capside) P17(matrice) gp41 enveloppe intgrasse transcriptase inverse RNA protase 90 120 nm (0,09 0,12 m) Comme les autres virus, le VIH ne peut se rpliquer en dehors dune cellule hte

et y entre par un rcepteur cellulaire Guislaine Carcelain / Brigitte Autran II. Premires tapes de linfection par le VIH Entre et transport du virus dans les cellules immunitaires Dpltion muqueuse et activation gnralise Rponses immunitaires anti-VIH et leurs limites Entre et rplication du virus VIH dans les cellules immunitaires (1) La molcule CD4 est le rcepteur du VIH Les lymphocytes CD4 sont les

principales cibles du virus VIH / microgliale CD4 / macrophages daprs bmsfrance.fr Entre et rplication du virus VIH dans les cellules immunitaires (2) gp41 gp120 CD4

co-rcepteur (CCR5 ou CXCR4) liaison gp120/CD4 liaison gp120/coR 1/2 vie 1 min 1/2 vie 5-8 min liaison

gp41/membrane 1/2 vie 10-15 min Guislaine Carcelain / Brigitte Autran Transport immunitaire du virus depuis les muqueuses Cellules de Langerhans - Relais ganglionnaire - Prsentation aux cellules CD4+ Cellules dendritiques sous pithliales Macrophages

Cellules CD4 Le rcepteur du VIH est surtout prsent dans les muqueuses sexuelles Hussain, Immunology 1995 Infiltrat immun de la muqueuse gnitale masculine McCoombe, AIDS 2006 Entre du virus VIH par les muqueuses gnitales masculines

McCoombe, AIDS 2006 Dissmination sanguine des cellules infectes Waldeyer, gg, amygdales, vgtations Tissus lymphode associ bronches gg lymphatiques rate gg msentriques Plaques de Peyer Tissus lymphode uro-gnital

Guislaine Carcelain / Brigitte Autran II. Premires tapes de linfection par le VIH Entre et transport du virus dans les cellules immunitaires Dpltion muqueuse et activation gnralise Rponses immunitaires anti-VIH et leurs limites Dpltion en cellules CD4 muqueuses (1) Singe Primo infection SIV Rhsus macaque Infection massive CD4 mmoires CCR5+ Perte 80% cellules CD4 infectes en qq jours

Veazey, Science 1998 (lamina propia intest) Veazey, J Infect Dis 2003 (muqueuse vaginale) Mattapallil, Nature 2005 (jejunum) Homme Rduction du nombre de CD4+ intestinales Prcoce, ds la primo infection CMNS % CD4+ total 0

Brenchley, J Exp Med 2004 Mehandru, J Exp Med 2004 Guadalupe, J Virol 2003 5 10 ans Non reflt par le taux de cellules CD4 dans le sang Dpltion en cellules CD4 muqueuses (2) Brenchley, J Exp Med 2004 Dpltion muqueuse, barrire intestinale et

activation cellulaire La dpltion muqueuse rend possible le passage de composants bactriens dans le sang Participe lactivation du systme immunitaire Lactivation dune cellule conduit la rplication du virus si elle est

infecte infection de nouvelles cellules contagiosit ++++ Brenchley, Nat Immunol 2006 Activation gnralise du systme immunitaire Infection des cellules cibles Rplication virale massive (1 10 milliards/j) Activation des lymphocytes B

Activation des cellules CD4 Fonctionnement anormal des cellules immunitaires Activation des cellules CD8 cytotoxiques Destruction des lymphocytes II. Premires tapes de linfection par le VIH Entre et transport du virus dans les cellules immunitaires Dpltion muqueuse et activation gnralise Rponses immunitaires anti-VIH et leurs limites

Mise en place des rponses immunitaires anti-VIH Ds la primo-infection Rponse immunitaire inne Rponse NK Rponse immunitaire adaptative : Limite par la grande variabilit du virus Rponse B = rponse humorale (anticorps) Tardive (2-23 jours aprs disparition de la p24 soit S3 S12) Anticorps neutralisants faibles et tardifs (3me mois), contre la

gp120 (V3 ou CD4bs) Rponse T = rponse cellulaire Rponses CD4 anti-VIH Apparaissent prcocement en primo-infection (1ere semaine) Diriges plutt contre p24 et p17 Double production IL-2/IFN- associe au contrle viral Harari Blood 03, Younes JEM 03 Disparaissent rapidement (IL-2, prolif.) quand CD4 <350400/mm3 car cibles privilgies du virus Favorise les mauvaises rponses immunes anti-VIH ( help CD4 )

Rponses CD8 anti-VIH (1) Effecteurs antiviraux majeurs, ds J4 Contrle initial de la virmie en primo-infection Schmitz, Science 1999 Rponses CD8 anti-VIH (2) Nombre de CD8 anti-VIH important Diriges contre toutes les protines du VIH Avec adaptation au virus Mais, avec le temps (pas de help CD4, activation ) :

- Dfaut de maturation par rapport aux CD8 anti-CMV ou EBV Champagne, Nature 2001 - Capacits fonctionnelles diminues (cytotoxicit, production dIFN, polyfonction) Appay, J Exp Med 00; Kostense, Blood 02; Betts Blood 06 Rponses immunes anti-VIH : cintique CD4 CD8 anti-HIV HIV-RNA plasmatique Virmie (HIV-DNA) cellulaire

Mois 3 Primo-infection AC anti-VIH CD4 anti-HIV Annes 10 SIDA Guislaine Carcelain / Brigitte Autran

Rponses cellulaires anti-VIH : limites Le systme immunitaire est vite dpass : - Epuisement du systme immunitaire (SIDA) - en labsence de traitement antirtroviral - Superinfections possibles O'Connell, Nature Rev Microbiol 2008 Pente CD4 (3 dernires annes) Dpltion en cellules CD4 sanguines (2) 20%

- 20% R=0.62 - 60% Charge Virale (premire anne; copies VIH /ml)) Cohorte IMMUNOCO, Paris, France Mcanismes de la lymphopnie CD4 Rplication virale dans les cellules CD4 + effet cytopathogne ? Mais pas seulement (1/10,000 1/100,000 CD4 infects) : Destruction des cellules infectes par les CD8 = rponse immune spcifique

Activation chronique Anergie/apoptose ou mort cellulaire Dfaut de rgnration = fonctionnement altr du thymus Evolution et consquences de la lymphopnie CD4 CD4 /mm3 candidose Charge virale VIH

zona Kaposi lymphomes pneumocystose toxoplasmose 200 CMV MAC Annes

Mois Primo-infection Latence SIDA Guislaine Carcelain / Brigitte Autran III. Facteurs hte influenant la transmission ou la progression de linfection par le VIH Cas des exposs non infects Cas des asymptomatiques long terme

Exposs non infects : mutation du corcepteur CCR5 Dltion de 32 paires de bases dans le gne de CCR5 empche le virus de pntrer dans les cellules cibles Liu et al, Cell 1996 Population caucasienne : frquence moyenne de 10 % dhtrozygotes donc 1 % dhomozygotes Janvier, Mdecine/Science 2005

Exposs non infects : autres donnes immunologiques Immunit cellulaire : - cellules NK - cellules T spcifiques du VIH (controvers) Scott-Algara, J Immunol 2003 Truong, AIDS 03; Nguyen, JAIDS 06 Immunit humorale : - IgA /IgG anti-VIH +/- neutralisants dans les muqueuses/sang (controvers) DeVito, JAIDS 02; Buchacz, AIDS Res Hum Retrov.01

- Ac anti-CCR5 ou CD4 Ditzel, PNAS 98; Burastero, AIDS Res 96 Gntique : - rcepteurs des cellules NK et du HLA de classe I (KIR3DL1 et HLA B57) Boulet , AIDS 2008 - polymorphisme gntique sur le chr. 22 2005

Kanari , AIDS III. Facteurs hte influenant la transmission ou la progression de linfection par le VIH Cas des exposs non infects Cas des asymptomatiques long terme Modes de progression de linfection VIH Martinez, Mdecine/Science 2008 Asymptomatiques long terme ALT, ou long-term non progressors (LTNP)

Cohorte ALT-ANRS CO-15 : > 70 patients inclus depuis 1995 - sropositivit > 8 ans (8-15 ans) - CD4 > 600/mm3 - sans symptmes ni traitement antirtroviral Asymptomatiques long terme : virologie Virus non dfectueux Cao, NEJM 1995 Virus VIH tropisme CCR5 Candotti, J Gen Virology 1998 Charge virale VIH faible : mdiane 5900 copies/mL

22% < 200 copies/mL Cohorte ALT ANRS CO-15 Parfois charge virale indtectable : - HIV controllers , elite controllers , elite suppressors , ou natural viral suppressors Asymptomatiques long terme : rponses CD8 anti-VIH Rponses CD8 fortes plus de cellules CD8 anti-VIH dans les CMNS (ELISpot, cytotox.) Sun, J Immunol Meth 2003 Plus rapides tuer les cellules infectes avidit inversement corrle lADN proviral

Almeida, JEM 07 Scrtion simultane de cytokines accrue cellules CD8 anti-VIH plus souvent polyfonctionnelles Betts, Blood 2006 Chez les HIVc : rponses CD8 puissantes car inhibent la rplication du VIH dans les cellules CD4 Saez-Cirion, PNAS 2007 Asymptomatiques long terme : rponses CD4 anti-VIH Conserves dans le temps Inversement corrles la charge virale et lADN proviral

Prdictives avec les IgG2 anti-gag et Gp41 du maintien du statut ALT long terme Martinez et al, JID 2005 Capacits prolifratives et polyfonctionnelles (scrtion dIL-2) maintenues Guihot, Submitted 09; Harari, Blood 2002 Asymptomatiques long terme : gntique Pas de prdominance ethnique Buchbinder, AIDS 1994 Assortiment de plusieurs gnes de limmunit : CCR5 D32(hzg) + SDF-1 wt + HLA-B27+, DR6-,

avec 3 parmi HLA-A3, B14, B17 et DR7 Permet de prdire 80% des patients ALT Magierowska, Blood 1999 Moins de mutations sur le gne de CX3CR1 Faure, Science 2000 Conclusion Dun point de vue immunologique, la susceptibilit linfection par le VIH dpend : - du statut des muqueuses (type de muqueuse, intgrit, circoncision) Rle des muqueuses dans la dissmination et amplification rplication en PI

- de facteurs gntiques de lhte Les facteurs lis une rponse immunologique protectrice contre le virus ne sont que partiellement connus (obstacle au vaccin) Les personnes vivant avec le VIH et participant aux tudes cliniques ANRS Piti-Salptrire Sidaction Service dImmunologie Cellulaire Service de virologie

V. Calvez A. G. Marcellin G. Carcelain A. Samri P. Debr B. Autran Service des Maladies Infectieuses C. Katlama R. Tubiana M. A. Valantin Unit dpidmiologie D. Costagliola

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